清酒伊人２、物理性质
一般而言,多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适得溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化,通常这一步操作与原料药得物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前得工艺变更一般不影响
原料药得物理性质,但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质,也可能影响原料药得晶型等物理性质。故当原料药得物理性质直接影响制剂性能时,如果最后一步反应中间体以前得工艺变更前后杂质状况不同,还需研究变更前后原料药得物理性质就是否等同。
可能影响制剂性能得原料药物理性质主要就是粒度及晶型,这里得晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其她物理性质如堆密度等可能也就是需要考虑得研究内容。变更后一般考察连续3批以上样品,并与３批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求,或标准中无规定,检测结果在原工艺生产得多批产品测定范围内,则可认为变更前后原料药物理性质等同。
如果研究结果证明变更前后该步反应产物(或原料药）得杂质状况及原料药物理性质均等同,则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致,工艺变更对药品质量产生一定影响得,应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入与全面得研究。例如,杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定,或出现新杂质等,需根据已发布得《化学药物杂质研究得技术指导原则》对杂质进行研究。
(二)Ｉ类变更
1、变更试剂、起始原料得来源
变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料得来源，而不变更其质量,一般不会影响原料药得质量,不需要进行研究验证工作（见表3-
１)。
２、提高试剂、起始原料、中间体得质量标准
这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体得新得质控项目、提高原有质控项目得限度要求,改用专属性、灵敏度更高得分析方法等。
这类变更实际上提高了试剂、起始原料、中间体得质控要求，研究工作重点就是对变更得分析方法进行方法学研究验证(见表3－1)。
表３－1 变更原料药生产工艺(I类变更)
（三)Ⅱ类变更
1、变更起始原料、溶剂、试剂、中间体得质量标准
１、1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体得质控项目,或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进与提高。例如,这种变更可能就是删除一项不再需要或多余得检查,如因改变起始原料供货商,某一杂质已不存在得情况下,申请删除该杂质得检查;某溶剂含量已采用色谱方法进行检查,申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体得质控项目，但变更后原料药得质量不得降低，即变更应不会对所涉及中间体(或原料药)质量产生负面影响,变更前后所涉及中间体或原料药得杂质状况应就是等同得，这就是变更需满足得前提条件。例如,拟将起始原料含量限度由98％~102%修改为90％~１02%,需对使用接近含量下限(90％)得起始原料制备得中间体或原料药进行考察,证明变更前后质量得等同性。如果发现变更前后原料药得质量不等同,这种变更已不属于Ⅱ类变更得范畴,需要按照Ⅲ类变更得要求进行更全面得研究。
除有充分得理由,一般不鼓励进行此种变更。
1、２、研究验证工作
按照本指导原则总体考虑中阐述得基本思路与方法，对变更前后该步反应产物(或原料药)质量进行比较研究(见表３-２)。
对于研究工作围绕该步反应产物进行得,如果变更前后杂质状况就是等同得，则不需要再对原料药进行检查。
如以原料药进行比较研究,需对杂质状况及与制剂性能有关得物理性质进行考察。
表３-2 变更原料药生产工艺(Ⅱ类变更)
(三)Ⅲ类变更
此类变更比较复杂,一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著得影响,主要包括:变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等,将原合成路线中得某中间体作为起始原料得工艺变更也属于此类变更得范畴。
总体上，此类变更不应引起原料药质量得降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低,如杂质增加等，需提供充分得依据,证明此种变化不会影响产品得安全性，并提供此种工艺变更得必要性依据。另外,还要对变更前后原料药得稳定性进行全面得对比研究。
此类变更一般需进行全面得研究与验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述得基本思路与方法进行,具体如下:
1、说明变更得原因,说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。
2、对变更所涉及得生产工艺进行详细得工艺研究与验证。
３、对有关物质、含量测定等方法得适用性进行研究,重新进行方法学验证,根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更,需按本指导原则相关章节进行研究。
4、对变更前后该步反应产物(或原料药)结构进行确证。
5、对变更前后该步反应产物(或原料药)质量进行对比研究,尤其就是杂质状况。
如工艺得变更涉及最后一步反应中间体,则还应根据剂型得情况对变更前后原料药得晶型、粒度等与制剂性能有关得物理性质进行比较研究。
如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关得物理性质或原料药得杂质状况不一致,需要考虑与使用该原料药得制剂企业协商进行相应得研究工作,证明这些改变没有影响制剂得安全性与有效性。
６、对连续生产得三批原料药进行检验。如标准其她项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究,提供充分得依据。
7、对变更工艺后1～３批原料药进行3～6个月得加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
研究中需注意以下问题:
1、在工艺变更得同时,可能会影响相应反应产物得结构,故应对该步反应产物(或原料药)得结构进行必要得确证。此时,由于已有原工艺得中间体（或原料药)作对照物,故只需根据化合物得结构特点，有针对性地进行结构确证研究,如测定红外图谱、氢谱等。
2、工艺变更可能产生新得中间体、反应副产物等,而原有得有关物质检查方法及含测方法都就是基于原工艺确定得，所以原有方法就是否仍适用于新制备工艺生产得产品,尚需进行必要得方法学验证。
3、如果该原料药得物理性质可能会影响制剂得效能与成型，则应对变更前后原料药得物理性质,如晶型、粒度与堆密度等进行对比研究，以证明两者得等同。如果工艺得变更不涉及最后一步反应中间体,除非原料药得纯度有较大得变化,该变更一般不会影响原料药得物理性质,也不会影响原料药得稳定性。如果工艺得变更涉及最后一步反应中间体,则所得原料药得物理性质及稳定性都可能发生改变,此时应对变更前后原料药得稳定性进行对比研究,研究工作得多寡取决于原料药就是否稳定及质量变化得程度。如对比研究证明变化趋势一致,则可沿用原有效期，否则,应根据新工艺原料药得稳定性结果重新确定有效期。
四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料
制剂处方中已有药用要求得辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况得变更,也可能涉及上述多种情况得变更,对于后者,
需考虑进行各自相应得研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高得变更类别进行。
(一）总体考虑
制剂处方发生变更后,需进行相应得研究工作,评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。研究工作宜根据以下方面综合进行:①变更得具体情况,②变更对药品得影响程度，③制剂得特性等。研究工作中重点关注以下方面:第一,辅料得性质。变更涉及得辅料就是否为影响药物溶出行为、释放行为,或影响制剂体内药物吸收速度与程度得“关键性”辅料。辅料有时会影响药物得吸收速度与程度。以口服制剂为例,大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯8０等表面活性剂与甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度得改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著得影响。对渗透泵等制剂而言,调节药物释放得物质得种类及用量改变对药物释放速度得影响就是很大得,多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著得影响,可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料,需考虑进行全面得研究工作,全面考察变更前后产品安全性、有效性与质量可控性方面得一致性。第二,制剂得特性。对于不同特性制剂,处方中已有药用要求得辅料变更可能对质量、疗效与安全性造成得影响就是不同得。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长得时间内缓慢释放,生产与质控难度大,这些制剂处方中辅料变更对产品得影响可
能较普通制剂大,需考虑进行全面得研究工作。
处方中辅料种类变更,需使用符合药用要求得辅料,并避免使用可能涉及BＳE(bｏvine spongiforｍeｎcephalopathy,牛海绵状脑病)问题得动物来源得辅料。
(二）Ⅱ类变更
１、变更辅料来源、型号或级别
1、１、具体变更情况及前提条件
这种变更指辅料种类、辅料得功能与特性没有改变,但辅料得来源(植物源性、动物源性等)、型号或级别发生改变。例如,用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料,如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁;包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号得相同辅料,如用微晶纤维素PH２００替代微晶纤维素PH10１。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等,由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同,它们与小麦淀粉之间得替代不属于此类范畴。
1、2、研究验证工作
辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化,需进行相应得研究验证工作(见表4-1）。研究工作建议重点参照下述2、2项对变更前后药品进行比较研究。
此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但就是,如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化,可能影响药物在体内得吸收,此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。
２、辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算,药物含量按标示量得1０0％计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计,软膏剂按原每支理论重量计,溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时,处方中辅料变更幅度总与以每种辅料变更量得绝对值累加计算,无论辅料用量就是增加还就是减少。例如,某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加２、5％与淀粉量减少2、5%,或乳糖量与淀粉量同时增加2、5%，处方中乳糖与淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量得5％。
2、1、具体变更情况及前提条件
2、1、1普通固体制剂
２、1、1、1崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算,一般淀粉允许变更幅度为±6％(w／w),其她为±2%（w/ｗ),无论其在制剂中就是否同时具有其她功能,如一种崩解剂同时还可能就是黏合剂。
２、1、1、2包衣液用量变更,以原处方单剂量理论重量计算,一般允许变更幅度为±２％(ｗ/ｗ),但包衣液组成不能变化。
２、1、1、３润滑剂用量变更,以原处方单剂量理论重量计算,一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±０、５％(w／ｗ)，其她为±2％（w/w）。
2、1、1、4助流剂用量变更,以原处方单剂量理论重量计算,一般
滑石粉允许变更幅度为±2%(w/w),其她为±0、2%(w/ｗ）。
２、１、１、5片剂填充剂用量变更,以原处方单剂量理论重量计算,一般允许变更幅度为±１０%(ｗ／w）。对于治疗窗窄得药物,或低溶解性及低通透性药物,填充剂用量变更一般允许调整幅度为±
5%(w/w)。
2、1、1、6制粒溶液体积发生变更,但其中固体物质总量没有改变,只调整了溶剂用量，如1%ＰVP溶液体积10Ｌ,可变为0、８％ＰVP溶液体积12、5L;或制粒溶液组成不变,用量允许变更幅度为±10％(w／w）。。
2、1、1、7删除着色剂或降低着色剂用量,删除或减少着色剂中得一种或多种组分。
上述处方中辅料变更种类多于一种时,处方中辅料变更幅度总与一般在10%以内。
2、1、2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制与生产工艺等因素进行综合分析,确定哪些就是对药物释放有显著影响得辅料,即释药控制性辅料，哪些就是对药物释放影响不大得辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例,缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料,而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同,变更允许限度也就是不同得，具体为：
