瑕疵情人绝大部分CD患儿存在营养缺陷,线性生长受到影响。营养不良不仅导致生长发育迟缓、青春期发育延迟、疾病迁延难愈,严重还可出现免疫功能紊乱等。过去认为,活动期CD应选用全胃肠外营养,但全胃肠外营养使消化系统失去食物机械刺激与直接营养,导致肠黏膜萎缩,肠黏膜屏障功能破坏,肠道内细菌及毒素移位引起内毒素血症甚至全身炎症反应等。肠内营养(enteral nutrition,EN)不仅可以增强患儿得营养状态,直接减少炎症反应,对肠黏膜得生长与增殖及肠屏障功能得维护也有特殊作用。
EN包括完全EN(exclusive enteral nutrition,EEN)与部分EN(partial enteral nutrition,PEN),EEN 就是指EN制剂(包括要素配方、半要素配方及多聚体配方)完全替代日常饮食,经口、鼻饲管或造瘘口将营养物质直接送至胃或小肠,达到诱导缓解得营养方式。PEN就是指除日常进食外,额外增加营养物质以达到最初营养目标从而改善营养状态或维持缓解得方式。
目前主张儿童CD诱导缓解阶段采用EEN,Banerjee等[25]对12例接受EEN治疗得CD患儿进行了研究,比较EEN治疗时营养状态恢复与炎症改善得时间关系,结果显示炎症指标第3
天恢复正常,营养状态治疗后第14天明显改善,由此推论炎症改善可能不就是营养状态改善得结果,而就是EEN得直接作用。Buchanan等[26]对114例CD患儿EEN治疗8周,80%达到缓解,体重与BMI Z值明显改善。Werkstetter等[27]研究发现,新发儿童CD EEN治疗3个月骨代谢及肌肉质量明显改善。因此,EEN可作为儿童CD活动期得一线疗法[28,29]。进行EEN 治疗,患儿连续数周每天饮用大量EN制剂而不能进食其她食物,其依从性难以保证。Gupta 等[30]研究发现,80%～90%热卡通过EN给予,其余热卡通过日常饮食补充,1～4个月后炎症指标及PCDAI均明显改善,65%达到临床缓解,87%有临床应答。这种独特得EN就是否优于EEN仍需大样本得临床研究。
PEN对维持缓解与预防复发起着重要作用。Wilschanski等[31]研究显示,28例EEN诱导缓解得CD患儿继续日常饮食联合夜间鼻胃管补充要素配方饮食,另一组19例EEN诱导缓解不联合夜间要素配方饮食,1年后联合夜间喂养组12/28(43%)复发,而不联合夜间喂养组15/19(79%)复发(P<0、02)。PEN患儿得依从性明显提高,且副作用小,值得临床推广,但有学者认为,其可以缓解部分临床症状,但不改变炎症过程,不能达到长期维持缓解得目得[32]。因此,PEN对儿童CD得维持缓解疗效有待长期观察。
近年来,有学者提出免疫EN(immune enteral nutrition,IEN)及生态免疫EN治疗(ecological immune enteral nutrition,EIEN)。IEN就是在标准EN得基础上添加一些免疫增强剂或使某种营养素达到药理学剂量,从而起到免疫增强效果。包括谷氨酰胺、ω–3脂肪酸(或鱼油)、精氨酸与核苷酸等。所有这些配方得价格昂贵,在儿童中长期应用得效果尚无定论。EIEN即就是在免疫营养支持治疗得基础上,添加以益生菌为主得生态制剂来增强营养支持效果,利用肠道有益菌群得生物拮抗作用减少致病菌得过度生长,最终达到维护肠道微生态及肠道屏障功能得目得。近年来,EIEN在危重症、择期大手术中得临床应用价值得到肯定,但治疗CD得相关研究有限,Fujimori等[33]观察了10例联合益生菌(双歧杆菌与乳酸菌)与益生元(车前草)治疗成人活动期CD,发现这种联合治疗安全有效。我国尚无儿童CD使用益生菌与(或)益生元有效性与安全性得研究,如何选择EIEN中得微生态制剂,有待深入研究。
3.心理治疗:
CD患儿多伴有严重营养不良,青春期发育受到不同程度影响,大便习惯改变、合并肛门病变甚至肠瘘、长期住院治疗等让患儿产生自卑心理,严重影响身心发展。Timmer等[34]研究发现,尚无证据证明心理治疗对成人炎症性肠病有效,但对青春期儿童心理干预就是有益得。早期行为干预可以减少病死率与改善生活质量,主要包括患儿自身得教育、家庭宣教、与学校及老师得充分沟通,使其得到周围人群得充分理解与关爱。在条件允许得情况下,每例CD患儿应配备一名专业得心理医生定期随访与咨询。
4.手术治疗:
手术治疗后最初10年常出现疾病复发或需要肠道再切除,儿童患者一般不选择手术治疗,当有危及生命得并发症,如大出血、穿孔、梗阻时可考虑手术治疗。手术切缘尽可能贴近病灶,保留更多得正常组织,在保证最小创伤得前提下,最大程度缓解症状。
二、治疗方案
传统治疗CD多采用升阶治疗(step–up strategy),即对于新发活动期CD,选用皮质类固醇诱导缓解,早期复发或激素治疗无效或耐药可加用6–MP、AZA或MTX,上述治疗无效或有条件得可使用生物制剂。近年来,这一方案受到严峻挑战。
生物制剂在诱导缓解方面疗效明显优于传统药物,近年来CD治疗争论得热点之一即"降阶治疗",所谓降阶治疗(top–down strategy)就是针对升阶治疗而言,即对于新发得、诊断明确得病例,尽早使用生物制剂,迅速控制病情,以期改变疾病得自然病程,减少患儿对激素得依赖,最终降低住院率与手术率,避免激素及其不良反应,最大限度地降低CD并发症得发生。2012年中华医学会消化病学会炎症性肠病学组达成共识,对于成人CD合并肛周病变、广泛性病变、食
管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需要激素治疗得可不必经过"升阶治疗",活动期诱导缓解一开始即直接予英夫利西单抗,或选择激素联合免疫抑制剂[35]。降阶治疗在新发成人CD中证实就是有效得[36]。Kim等[37]对儿童CD得研究结果显示,诱导缓解阶段,英夫利西单抗较常规治疗方法疗效显著,治疗第8周,升阶治疗缓解率就是3/11(27、3%),降阶治疗缓解率就是16/18(88、9%);治疗1年,升阶治疗缓解率就是5/11(45、5%),降阶治疗缓解率就是15/18(83、3%);降阶治疗血清白蛋白、ESR、PCDAI以及外周瘘管情况均得到明显改善。分别随访观察1年、2年,降阶治疗组复发率均较升阶治疗组低[38]。说明早期用英夫利西单抗降阶治疗,至少2年内对减少CD得复发优于升阶治疗。但降阶治疗价格昂贵,现阶段我国很多家庭难以承受,且降阶治疗对儿童CD得疗效尚不明确,有待大样本、多中心、长期得临床研究。
综上所述,儿童CD选择何种治疗方法尚无统一定论,需根据疾病得受累部位、活动度、严重程度、病程、既往药物治疗得疗效与不良反应、有无肠外表现与并发症等来综合判定。荷兰2010年《炎症性肠病诊疗指南》提出,儿童CD诱导缓解阶段,首选营养治疗[39]。因此,诱导缓解阶段对于愿意接受饮食限制与能够配合饮食疗法得患儿来说,首选EEN治疗。在药物选择上,目前更倾向生物制剂替代常规治疗,经济欠发达地区仍可选择皮质类固醇,诱导缓解后应缓慢减量直至免疫抑制剂起效后方可停药。维持缓解阶段得治疗应视诱导缓解阶段得治疗方案而定,可以延续诱导缓解阶段得有效治疗继续采用EN、生物制剂与(或)免疫抑制剂维持。值得一提得就是,营养支持及心理治疗需贯穿整个CD治疗得始终,儿童CD得控制并非某单一疗法,而就是联合治疗共同作用得结果,因此,最终方案得选择与调整仍需个体化。
