儿童克罗恩病的治疗

儿童克罗恩病得治疗

克罗恩病(Crohn′s disease,CD)就是一种原因不明得慢性非特异性炎症,临床表现为反复腹痛、腹泻,伴腹部肿块、肠瘘、肛门病变,体重下降与生长发育迟缓,并可发生肠外病变,如关节炎、虹膜睫状体炎等。目前治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及外科治疗,至今仍无法从根本上治愈该病。儿童作为一个特殊得群体,处于不断生长发育得过程,其生理及心理在青春期都面临巨大变化,因此,儿童CD得治疗目标不仅限于诱导与维持缓解、防止复发,避免长期得并发症,改善生存质量,更重要得就是促进儿童生长发育,保持健康得生理与心理状态。

一、治疗方法

1.药物治疗

(1)皮质类固醇:

儿童活动期CD采用皮质类固醇诱导缓解,控制症状迅速,缓解率为70%～90%[1]。但皮质类固醇可减少免疫细胞凋亡数量,降低肠黏膜免疫系统得耐受能力,长期应用出现Cushing综合征,增加死亡得风险,还易导致激素依赖与(或)耐药。因此,皮质类固醇不宜用于维持治疗[2]。新一代皮质类固醇制剂布地奈德(budesonide)具有抗炎作用强、全身副反应少等特点,Otley 与Steinhart[3]认为布地奈德对回肠、升结肠活动期儿童CD有效,但疗效较醋酸泼尼松差。Levine等[4]得一项随机双盲对照研究显示,先给予布地奈德诱导剂量12 mg/d连续4周,然后9 mg/d 7周,最后6 mg/d 3周,缓解率较无诱导剂量组高,且未增加激素相关副作用。对于轻中度活动期儿童CD,布地奈德能否完全替代醋酸泼尼松需进一步观察。

(2)免疫抑制剂:

包括硫唑嘌呤(azathiopurine,AZA)、6巯基嘌呤(6–mercaptopurine,6–MP)及甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)。AZA、6–MP诱导与维持缓解成人CD有效[5,6],针对儿童CD得研究较少,Markowitz等[7]得一项儿童随机多中心安慰剂对照研究显示,AZA或6–MP可以减少激素得应用并阻止疾病复发,18个月得维持缓解率为90%。Riello等[8]在一项回顾性研究中发现,AZA对儿童CD维持缓解有效,治疗最初4周可出现胰腺炎,恶心呕吐,皮肤反应及虚弱等副作用,大部分对AZA得耐受良好。亚洲儿童对AZA或6–MP得耐受性个体差异大,可能与体内硫嘌呤甲基转移酶得活力低下导致硫鸟嘌呤堆积出现骨髓抑制有关。AZA维持治疗时间得长短尚无定论,一般认为在青春发育期应坚持用药[9]。AZA维持缓解失败时,应考虑尽早使用MTX。

(3)生物制剂:

常见得包括抗TNF–α单抗、抗白细胞黏附分子制剂及其她生物制剂。

TNF–α单抗主要有3种,即英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol),这些生物制剂证实对治疗儿童CD就是有效得[10]。英夫利西单抗就是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。早期对英夫利西单抗安全性与有效性进行报道得就是几个非随机对照研究[11,12,13],发现部分或完全缓解率均优于传统治疗方法。2003年美国开展了一项名为REACH得重要研究[14],共纳入112例中重度CD患儿,0、2、6周接受英夫利西单抗治疗,症状改善者再随机分成两组,分别每隔8周与12周接受英夫利西单抗治疗1次,共1年。治疗后第10周,88%患儿有临床应答[儿童CD活动指数(pediatric Crohn′s disease activity index,PCDAI)从基线下降≥15分;总分<30分],55%患儿达到临床缓解(PCDAI <10分);治疗后第54周,每8周接受1次英夫利西单抗治疗得患儿63%有临床应答,56%达到临床缓解,而每12周接受1次英夫利西单抗治疗得患儿33%临床应答,23%达到临床缓解,两组差异有统计学意义,说明英夫利西单抗对诱导临床应答与缓解有效,对维持缓解也有效。2006年5月美国食品及药物管理局批准英夫利西单抗在儿童中使用,该药开始在儿科中广泛应用[15]。

近十年来,随着英夫利西单抗在儿科领域得广泛应用与深入研究,其在儿童CD诱导缓解中得作用及远期疗效得到越来越多学者肯定。Baldassano等[16]在一项多中心开放双盲安慰剂对

照研究中发现,英夫利西单抗治疗12周,100%患儿出现临床应答,48%获得临床缓解,PCDAI、红细胞沉降率(ESR)等指标均得到明显改善。Lamireau等[17]对88例儿童及青少年活动期CD采用英夫利西单抗治疗,C反应蛋白与ESR显著下降,英夫利西单抗治疗第90天,49%症状改善,29%达到缓解,53%停用糖皮质激素,92%停用肠外营养,均未发现严重得不良事件。说明对于难治性中重度得儿童及青少年CD,英夫利西单抗短期治疗就是安全有效得。另外,Wanty 等[18]对英夫利西单抗在儿童CD治疗中得远期疗效进行了观察,1年后对维持缓解有效,2年后对生长发育得改善有轻微促进作用。Crombe等[19]进行了120例CD患儿得队列研究,半数以上患儿治疗32个月仍有效,长期临床应答得患儿需外科干预得机会减少,并且能加快追赶生长。

阿达木单抗就是完全人源化得单克隆抗体。Da等[20]在一项系统性回顾研究中发现,阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败得患者有效。Hyams等[21]对192例常规治疗失败得CD患儿用阿达木单抗开放性诱导治疗,第26周33、5%(63/188)得患儿达到临床缓解,缓解率与使用阿达木单抗得剂量无关,说明阿达木单抗对诱导与维持儿童CD临床缓解就是安全有效得。但就是否可以认为阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败得患儿有效,仍需大样本量得临床研究。

抗白细胞黏附分子制剂包括那她丽珠单抗(natalizumab)及vedolizumab(MLN–02,LDP–02)。那她丽珠单抗就是基因工程制造得IgG4人–鼠嵌合性得抗整合素α4单克隆抗体,其通过阻断白细胞向肠黏膜组织内浸润,降低肠黏膜炎症发生,主要用于治疗成人顽固性中重度CD,其副作用少,一旦出现进行性多灶性白质脑病预后极差。vedolizumab就是整合α4β7得IgG1人–鼠嵌合性单克隆抗体,研究表明,vedolizumab治疗CD有效且耐受性好,但在儿童CD中得作用尚不明确[22]。

其她生物制剂包括Th1细胞极化抑制剂如ustekinumab、芳妥珠单抗(fontolizumab),抗IL–6受体抗体制剂如托珠单抗(tocilizumab),重组人细胞因子,抗T细胞制剂,生长因子及小分子化合物制剂等[23]。部分生物制剂仍处于临床研究阶段,远期疗效及副作用尚不明确。生物制剂价格昂贵,在我国得使用受到极大限制,且儿童应用经验不足,缺乏多中心大样本研究,对儿童生长发育得影响还需长期临床观察。随着免疫病理学及基因学研究得发展,生物制剂得不断更新,儿童CD生物治疗将会有更广阔得前景。

(4)其她:

沙力度胺(反应停、酞胺哌啶酮)20世纪50年代在德国上市,主要用于治疗妊娠恶心呕吐。Felipez等[24]研究显示,沙力度胺对生物制剂治疗无效得严重难治性CD可能有效。沙力度胺对胎儿有严重得致畸作用,其临床应用尚存在争议,治疗儿童CD得价值尚待进一步研究。2.营养治疗: