2016内分泌临床实践指南 原发性醛固酮增多症的管理病例筛查、诊断和治疗 (3)

方寸月光 分享 2020-06-28 下载文档

检测条件

ARR检测最敏感的条件是,在患者早晨起床2小时后,通常在坐立5-15分钟后(表4)进行采集样本。理想情况下,患者饮食不应受到饮食盐摄入量的控制。事实上, MR 拮抗剂应该在ARR测试前四周停止。在大多数病例中,尽管有其他药物治疗及其他非理想情况,ARR仍然能够被准确的解释,从而避免延误对患者进行下一步的确认或者排除测试。对轻度高血压患者取消所有的干扰降压药物是可行的,但对其他人存在潜在性问题,完全切断抗高血压治疗通常是不必要的,因为一些替代药物对ARR影响非常小(表5)。如果所有的引起问题的因素不能确认,一个ARR测试应该被进行,同时结果应考虑潜在的混合因素。例如,一些严重的原醛症患者,使用MR拮抗剂不能够终止,在这样的情况下,原醛症测试应该被考虑是否肾素被抑制。

表4检测醛固酮-肾素比值:建议方法

准备:流程

1.首先纠正低血钾症状. 慢慢地用一个注射器和针头[最好不是真空采血管,尽量减少假性钾升高的风险] 采集血浆样本。采集过程中,避免拳头紧握,松止血带(如果使用)后等待至少5秒钟再插入针头,并确保采集后30分钟内将血浆分离。血浆中K含量应为4.0 mmol/liter 2.鼓励病人正常(而不是限制)钠摄入的饮食 3.停用显著影响ARR(219)的药剂至少4周: a.安体舒通,依普利酮,阿米洛利和氨苯蝶啶 b.排钾利尿剂

c.甘草衍生产品(如甘草糖果,嚼烟)

4.如果排除以上药剂ARR结果仍无法诊断,同时高血压可以通过其他低干扰的药物进行控制(见表5),停用以下可能影响ARR(219)的其他药剂至少2周:

a.β-肾上腺素能阻断剂,中央α-2受体激动剂(如,可乐定,α-甲基多巴),非甾体抗炎药 b.血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素受体拮抗剂,肾素抑制剂和二氢吡啶类钙拮抗剂通道 5.如患者必须使用药物控制血压,服用对ARR影响较小的降压药(如,维拉帕米缓释剂, 肼酞嗪(与维拉帕米缓释剂一起以避免反射性心动过速),哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪; 见表5) 6.确定OC(口服避孕药)和HRT(激素替代疗法)的影响,由于含有雌激素的药物可降低DRC(直接肾素浓度),并导致DRC(而非血浆肾素活性)测定时ARR假阳性。如果没有有效避孕的可替换方法,不要放弃OC。

血液采集的条件

1.在上午病人已经起床(坐立,站立,或步行)至少2小时后,通常在他们已经坐立有5-15分钟后采血

2.小心采血,避免淤滞和溶血(见上文A.1)。

3.在将样本送达实验室和试验离心和血浆成分快速凝固之前,保持样本在室温下(而不是在2-8℃中,因为这会促进肾素惰性转化为活性)。

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解释结果时,应当考虑的因素(见表3)

1.年龄:大于65的患者,随着年龄肾素降低超过醛固酮,导致ARR升高

2.性别:月经前及排卵期女性与同年龄的男性相比,ARR较高,特别是在月经周期的黄体期,可能出现假阳性,但是只出现于DRC检测而不是PRA检测 3.日间,最近的饮食,姿势,和保持该姿势的时长 4.药物

5.血液采集方法,包括采集方法中的任何困难 6.钾的水平

7.肌酸酐水平(肾衰竭可导致假阳性ARR)

表5那对血浆醛固酮水平影响小,可在原醛症治疗中控制高血压的药物 药物 维拉帕米缓释剂 肼酞嗪 类别 非二氢吡啶类钙拮抗剂通道 血管舒张药 10–12.5mg每日两次,按需增加 用量 90–120mg每日两次 评价 单独或联合此表中列出的其他药剂使用 首先用维拉帕米缓释剂,以防止反射性心动过速。开始时低剂量以减少副作用(包括头痛,脸红,心悸)的风险。 盐酸哌唑嗪 甲磺酸多沙唑嗪 盐酸特拉唑嗪 α-肾上腺素能受体阻断剂 α-肾上腺素能受体阻断剂 α-肾上腺素能受体阻断剂 0.5–1mg每日两到三次,按需增加 1–2mg每日一次,按需增加 1–2mg每日一次,按需增加 体位性低血压的监测 体位性低血压的监测 体位性低血压的监测 方法可靠性

临床诊断者可以使用免疫测定的方法检测PRA或直接检测肾素浓度(DRC);通过串联质谱的方法检测PRA的方法最近也被开发。检测PRA需考虑几个因素(例如雌激素含量)可能会影响内源性基质的水平。较为理想的是使用来自于人类原性的低含量材料样本进行PRA或DRC检测,并保存在-80℃,PRA样本应基本达到0.5ng/mL/h 或者DRC 含量应达到5ng/L。 因为ARR在数值上高度依赖肾素,因此肾素检测方法应当足够灵敏,测量浓度应低至0.2-0.3 ng/mL/h(DRC mU/L)(23,27)。尽管一些实验室仍然使用放射免疫的方法检测血浆和尿样醛固酮,但是标准水平上的差别在某些情况下是不可接受的(48)。可用的放射免疫检测方法对血浆中醛固酮的检测水平被认为在200pmol/L范围内是过量检测,达到50%-100%,这是由于溶解的醛固酮代谢物所引起的交叉反应导致的(49)。多项研究表明了串联质谱方法能够建立标准方法和提高分析准确性。

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解释

ARR方法的局限性存在于低水平肾素检测(例如,PRA0.1ng/mL/h),当血浆中的醛固酮也低(例如,4ng/dL或者110pmol/L)时,ARR的值却能够被提高,但这与原醛症并不一致。为了避免这种问题,相关研究者总结了一个最小PAC应大于15ng/dL(410 pmol/L)的筛查标(51)。然而,一项研究报道,在74名ARR筛查阳性的PA确诊患者中,36%的患者出现坐位醛固酮水平<15 ng/dL(< 420 pmol/L),并且在氟氢可的松抑制试验中醛固酮不受抑制。通过AVS(肾上腺静脉采血)发现的21名患者中,有4名患者是单侧,可通过手术治疗的原醛症。一个合理的干扰是相对低的PAC(<15ng/dL)比APA更常见于BAH。另外的研究报道,通过FST确认原醛症的37名患者中有16人血浆中醛固酮水平在9–16 ng/dL (250–440 pmol/l)。因此,一些研究者建议对所有的ARR升高患者进行原醛症诊断检测,除非在确认抑制试验中,PAC低于能够定义正常的抑制范围(例如,对于FST, 6 ng/dL or 170 pmol/L)。尽管这个方法的缺点是可能出现ARR假阳性,但可以由降低漏诊率来平衡。在125名APA摘除患者中,20名(16%)患者上午立位采血血浆醛固酮水平<15 ng/dL 和5名患者(4%) 醛固酮水平<10 ng/dL (280 pmol/L) (43). 因此,醛固酮水平<10 ng/dL 不太容易出现漏诊APA,但漏诊风险仍存在于BAH型的原醛患者。

由于对ARR诊断流程和检测方法缺乏统一性, 关于界值点判定也存在争议(24-26,53-56)。表6中列出了ARR关于检测PAC,PRA,和PRC的几种常见的检测方法的表达单位的ARR临界值

表6 根据试验和PAC,PRA和DRC以传统或SI单位是否进行测量基础上的ARR cut-off值

PAC (ng/dL) PAC (pmol/L)

PRA (ng/mL/h) 20 30 40 750 1000

bb

PRA (pmol/L/min) 1.6 2.5 3.1 60 80

DRC (mU/L) 2.4 3.7 4.9 91 122

a

DRC (ng/L) 3.8 5.7 7.7 144 192

a

ARR=醛固酮-肾素比值;PAC=血浆醛固酮浓度;PRA=血浆肾素活性;DRC=直接肾

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素浓度;SI=国际单位制。

a: 显示的值是基于PRA(ng/mL/h)对DRC (mU/L) 为8.2的转换系数, DRC试验仍在进展中,在最近推出的,并且已经广泛使用的自动化DRC检测中转换系数为12(见文)。应当指出的是DRC和PRA在PRA<1ng/ml/hr的范围内相关性差,这些主要用于原发性醛固酮的筛查。

b: 最常采用的cut-off值以粗体表示: PAC和PRA用传统单位30(等于PAC用SI单位时830)和PAC用SI单位750(等于用传统单位27)。

2.0 病例确认

2.1 我们建议对ARR检测阳性病人进行确认时,采用其中一个或多个确认测试来进行确诊或排除诊断,而不是直接进行亚型分类。

然而,在自发性

低血钾症,血浆肾素低于检测水平并且PAC >20 ng/dL (550 pmol/L)的情况下,我们不建议进行确证试验。 证据

目前的文献对于原发性醛固酮确诊还没有一个金标准。相对于在原发性醛固酮高发人群中选择一小部分病人的回顾性评估性能验证,是其他大部分检测对原发性醛固酮进行排除诊断。

以下列举出一些局限性。实验性证据表明,用于建立诊断性测试准确性的病例对照设计高估了其准确性。Giacchetti等人(57)设计了一个包括61个原发性醛固酮患者(26位APA确诊病人)和157个原发性高血压患者的实验。在报道中,他们发现血浆胆固醇界值为7ng/dl的后静脉补钠试验中,当通过ROC曲线评价ARR>40的76例患者,其灵敏度为88%,特异性为100%。

在预期的PAPY研究中,对接受盐水负荷实验的317位病人的灵敏度或特异性分析,得出的最优的醛固酮界值应为6.8 ng/dL。灵敏度和特异性相对适中(分别为83%和75%),疾病组与对照组患者间的结果是重叠的,ARR的使用并未提高检测的准确性(58)。这个研究人员也报道了在足够的钠摄入量条件下,卡托普利激发试验(CCT)也显示出类似的准确度(58)。尽管Mulatero等人(59)提

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出由于患者对药物生物利用度的差异,对CCT的解释需谨慎。

Nanba等人(60)对ARR检测中原发性醛固酮阳性高血压患者进行更复杂的三个测试评价(SIT,CCT和速尿直立试验 [FUT])。CCT和FUT测试表现出相似(~90%)的确认/排除水平,而SIT测试与CCT或FUT的结果不尽相同(<65%)。鉴于CCT和FUT的结果类似并且SIT的灵敏度低,作者认为一个测试(CCT>FUT)应足以明确诊断原发性醛固酮。最后,Willenberg等人报道了SIT和FST之间不同的结果(61),并且也发现了SIT比FST值的cutoff值低;这与Mulatero等人(62,63)的研究结果形成对比,因为Mulatero等人报道了这两种测试结果一致性良好。

四种确诊方法(口服钠负荷试验,盐水负荷试验,氟氢可的松抑制试验,卡托普利试验)是常用的,FUT诊断也在日本使用(64,65)。除去上述引用的报道,目前无确切的证据表明单一的测试是最佳的选择,并且仍没有足够的直接证据来推荐一个优于其他所有的测试。且这些检测在灵敏度,特异性方面,与可靠性方面是有差异的,确认试验的选择要考虑成本,患者依从性,实验室常规和当地情况(表7)。

但是临床医生应当注意的是确认试验需要进行口服或静脉注射的盐水负荷实验,此类实验应用于未控制的高血压或充血性心脏衰竭患者时应当谨慎。我们建议,可采用对RAAS系统最小或没有影响的药物(在表5中显示)来在确认试验中用于控制血压(66)。在确认检测期间,临床医生应避免使用已知的对肾素有刺激的药物,因为这些药物阻碍了醛固酮的抑制(假阳性)。

实际上,据报道在推荐的药物戒断之后,进行两次测试,SITs再现率为84%(66),而在上述两种情景中的一种条件下,维持既定疗法(不包括利尿剂和MR拮抗剂),再现性为66%(66)。基线PAC>24ng /dL(670pmol/ L)的患者,在两种实验条件下,两个SITs之后,PAC仍然不被抑制。Nanba在CCT之后也报道了类似的数据(60)。这些发现支持另一种方法,它已经被研究者提出,即对具有高ARR和高血尿醛固酮水平的患者可以放心地进行原发性醛固酮的诊断(51,67)。考虑到重复测量PAC及ARR具有可能的变异(68,69),Letavernier等人(70)认为如果在单独测量显示高卧位ARR(>63 pmol/ mU; 23ng/ mU)和高PAC(>500 pmol/ L; 15ng/dL)或高直立PAC>550 pmol/ L(16.5 ng/dL)或尿醛

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