红莺绿柳四、耐药结核病的治疗
耐药结核病给全球公共卫生事业带来了巨大的危害，应该如何治疗？有循证医学依据的治疗方法才是科学有效的，也是预防耐药性产生的关键［６２－６３］。
（一）耐药结核病治疗方案
按照ＷＨＯ抗结核药物５组分类法，应遵循阶梯升级的原则来有序地进行药物选择［６４］。对异烟肼单耐药患者，有２个研究发现莫西沙星与异烟肼具有同等的疗效，因此推荐使用２ＲＥＺＭｆｘ和（或）４－７ＲＭｆｘ方案，总疗程６～９个月。对单耐利福平的患者，推荐采用２ＨＥＡｍＦＱｓ（ＦＱｓ为氟喹诺酮类）和（或）１０－１６ＨＥＦＱｓ方案，总疗程１２～１８个月，单耐利福平应使用ＭＤＲ方案。对耐ＨＺ的多耐药患者，推荐采用９－１２ＲＥＦＱｓ方案［６４－６５］。
对于ＭＤＲ－ＴＢ的治疗，无疑需参照药敏试验结果。ＷＨＯ推荐包含４种敏感或可能敏感的二线药物并加Ｚ，总疗程至少２０个月［６６］。二线药物包括一种二线注射药物，一种高级氟喹诺酮类药物，外加其他４、５组药物，强化期至少８个月，或是痰培养转阴后４个月。广泛耐药（ＸＤＲ）结核病的治疗与ＭＤＲ－ＴＢ相仿，但强化期延长为痰培养阴转后８个月，必要时外科手术作为辅助治疗［６５］。
Ｊｏｓｅｐｈ等［６７］报道了３８例ＭＤＲ－ＴＢ患者（不包括ＸＤＲ）接受标准化耐多药方案治疗的情况，即６－９ＫｍＺＥＥｔｏＯｆｘＣｓ／１８ＥｔｏＯｆｘＥＣｓ（Ｅｔｏ为乙硫异烟胺，Ｃｓ为环丝氨酸）。治疗至２４个月时，３０例痰培养阴转至少１８个月。治疗结束时，２５例（６６％）治愈，５例治疗中断，３例死亡，５例失败。２２例报告不良反应，需调整方案甚至停某些药物。说明标准化治疗方案对ＭＤＲ有一定的应用前景。
Ｚａｒｉｒ等［６８］采用一种用于治疗抗精神分裂症的药物甲硫达嗪治疗４例ＸＤＲ－ＴＢ患者取得了良好的效果，且患者均能耐受。阿根廷Ａｂｂａｔｅ等［６９］回顾性分析了联合应用利奈唑胺、莫西沙星和甲硫达嗪治疗广泛耐药结核病的疗效。１７例ＸＤＲ患者均为ＨＩＶ阴性，治疗疗程为痰培养阴转后１２个月。甲硫达嗪起始剂量为２５ｍｇ／ｄ，共２周，以后每周增加２５ｍｇ，直至治疗剂量达２００ｍｇ／ｄ。９例出现不良反应，最常见的是血液系统异常及神经炎，２例患者因血细胞减少或药物性皮炎而停甲硫达嗪，其他经对症处理后缓解。１５例痰培养转阴，１１例治愈，４例仍在随访，１例治疗中断，１例失访。作者推荐３药联合治疗ＸＤＲ。唐神结等［７０］报道了１４例含利奈唑胺方案治疗ＸＤＲ肺结核，显示可提高疗效，促进痰菌阴转。不良反应主要有血液系统异常和视神经炎。
（二）耐药结核病的治疗转归
Ｊａｃｏｂｓｏｎ等［７１］报道了南非西Ｃａｐｅ省异烟肼单耐药结核病患者的治疗转归，结果１７９例患者，３６％治疗成功或完成治疗，１５％治疗失败，１％死亡，１６％治疗中断，治疗失败的患者中６１％进展为耐多药结核。故单耐异烟肼需要早期诊断并密切随访药敏。来自韩国的Ｌｅｅ等［７２］回顾分析了１７１例耐多药肺结核患者的治疗，１２３例患者接受含左氧氟沙星的方案治疗了５９４ｄ，４８例接受了含莫西沙星的方案治疗了６７３ｄ，莫西沙星组耐药种类略多，耐氧氟沙星的频率略高。治疗成功率左氧氟沙星组和莫西沙星组分别为７８．９％、８３．３％，两组不良反应的发生率差异无统计学意义。说明治疗耐多药结核，左氧氟沙星和莫西沙星具有同等的疗效。Ｂｏｎｎｅｔ等［７３］评价了格鲁吉亚阿布哈兹地区３２６例不同结核患者的治疗转归情况。治疗前基线阶段，１８９例为对药物敏感的结核病患者，６９例为多耐药患者，６８例为耐多药患者。治疗期间，３例敏感患者及２例多耐药患者转为耐多药，５例耐多药患者转为广泛耐药。治疗成功率敏感组为８５．２％，多耐药组为７８．３％，耐多药组为３２．３％。研究还发现根据药敏报告制定的个体化方案对耐多药结核的治疗效果差，并可能导致广泛耐药。
耐多药结核合并艾滋病的治疗效果还不十分清楚。南非Ｆａｒｌｅｙ等［７４］报道了ＭＤＲ－ＴＢ伴或不伴ＨＩＶ感染的国内多中心、前瞻性研究的结果。７５７例患者来自于南非８个省，其中２８７例为结核合并ＨＩＶ阳性患者。３４８例治疗成功，７４例失败，１７７例死亡，１５８例治疗中断。结核合并ＨＩＶ阳性患者与ＨＩＶ阴性患者比较更加年轻，女性偏多，治疗成功率低，死亡率高。该报道还分析了与治疗不利相关的因素，基线时体质量低于６０ｋｇ与死亡有关，治疗方案变更与治疗中断有关但与死亡无关。因此总体来说，耐多药结核合并ＨＩＶ阳性患者或低体质量患者易死亡，疗效极差，需重点
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中国防痨杂志２０１２年７月第３４卷第７期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
关注。Ｉｓａａｋｉｄｉｓ等［７５］也报道了印度孟买耐多药合并ＨＩＶ感染患者的治疗转归。共７１例双重感染患者，５８例给予了治疗，耐多药结核治疗采用经验方案或个体化方案，均为居家治疗，全程ＤＯＴ，抗结核治疗２个月内加用抗逆转录病毒治疗。１３例（２２％）治疗成功，１３例（２２％）死亡，７例（１２％）治疗中断，２例（３％）失败，２３例（４０％）仍在治疗中，２６例（４５％）发生中至重度不良反应，其中１２例（２０％）更改方案。作者认为，尽管这组患者耐氧氟沙星的比例较高，多曾使用过二线药物，ＤＯＴ下的居家治疗方式仍然具有一定的效果。
在耐多药结核病的治疗中，手术治疗与化疗结合的方法受到了人们的重视。来自土耳其的Ｙａｌｄｉｚ等［７６］回顾分析了１３例耐多药结核患者手术治疗的结果。其中７例术前痰菌阳性，术后转为阴性。８例（６１．５％）行肺叶切除术，其中２例为局部上叶切除，１例为局部中叶切除，５例（３８．５％）行肺切除术。死亡率为７．６％（１／１３），术后３例发生严重并发症，再次手术后缓解。１２例患者术后继续抗结核治疗，随访２４～３７个月，未见复发，总治愈率为９２．３％（１２／１３）。
（三）耐药结核病的疗效评价
痰培养阴转是耐药结核治疗成功的重要参考标准。巴基斯坦Ｑａｚｉ等［７７］分析了影响耐多药患者痰培养阴转的预测因子，经统计学分析影响阴转的预测因子有吸烟、基线时涂片显示细菌量多、曾使用过二线药物。Ｋｕｒｂａｔｏｖａ等［７８］通过全球多中心回顾性调查以探讨３种痰菌监测策略的价值，以每１、２、３个月的不同频度检查痰培养。结果显示，检查频度低会导致延迟发现痰菌阴转，故而延长强化期的疗程，延长患者的住院时间和隔离时间，因此不具有成本效益。
（四）耐药结核病的治疗新技术
在耐药结核病治疗新项目的拓展方面，纳米技术展现出良好的药物释放特性［７９］。印度Ｋｕｍａｒ等［８０］研发了以乙硫异烟胺为载体的聚乙丙交酯（ＰＬＧＡ）纳米颗粒，力求延长药物释放时间，提高患者依从性。体外释放试验显示该产品能在不同介质中维持１５ｄ之久，小鼠体内耐受试验显示无血液、生化等不良反应，安全性良好，不久将进行人体临床试验。
五、结核病的外科治疗
肺结核的外科治疗始于１８８５年。外科在结核病治疗中的地位和作用，目前仍有争议，很多作者［８１－８３］主张积极进行外科干预，但在部分医疗机构，外科并没有纳入统一的治疗规划［８４－８５］。笔者综述２０１１年外科治疗结核病的有关文献，以期管窥外科治疗结核的进展。
（一）结核外科的手术指征
对于一般结核病患者，化疗可提供超过９０％的治愈率。采用外科治疗的首要条件是病变通过内科治疗病情已经稳定，不再处于活动期。对其中有些不可逆转恢复的病变，需要采用外科切除。但近年来ＭＤＲ－ＴＢ特别是ＸＤＲ－ＴＢ的出现，对上述理论形成了极大的挑战。一方面，外科治疗成为部分患者不可或缺的手段，另一方面，又对结核外科治疗效果和并发症心存疑虑。Ｘｕ等［８３］检索文献４９９６篇，其中共有１５篇临床研究文献（平均每个中心提供６３例患者）纳入Ｍａｔａ分析，其中１２篇是肺部手术治疗ＭＤＲ－ＴＢ，３篇是肺部手术治疗ＭＤＲ－ＴＢ和ＸＤＲ－ＴＢ，其治愈率分别为８３％（９５％ＣＩ＝７７％～８９％）和８９％（９５％ＣＩ＝８６％～９２％），外科手术治疗耐多药肺结核总的治愈率、失败率、复发率、死亡率和失访率分别是８４％、６％、３％、５％和３％。分析结果显示，外科干预对预后呈正相关。Ｙａｌｄｉｚ等［８６］报道１３例ＭＤＲ－ＴＢ患者，均经过手术治疗，１２例患者术后接受适当的化疗，随访２４～３７个月，没有复发的患者，总治愈率为９２．３％。Ｙｅｒｉｍｂｅｔｏｖ等［８７］报道５９例患者，手术组获得６５．５％治愈，而非手术的患者仅获得３６．７％的治愈率，提示外科对ＸＤＲ－ＴＢ干预也是有益的。然而，Ｓａｆｗａｔ等［８５］报道治疗ＭＤＲ－ＴＢ１８０例，仅１例选择了手术。大多学者认为，肺结核的手术指征为［８１－８２，８８－９１］：（１）在正规治疗过程中痰菌持续阳性或反复阳性，且病灶局限；（２）存在结核空洞、毁损肺、巨大结核球等可引起结核病复发病灶的痰菌阴性患者；（３）肺结核引起支气管胸膜瘘、脓胸、曲菌、气胸、大咯血等并发症或合并恶性肿瘤；（４）Ｍｔｂ为耐药或多耐药，病变局限，已抗结核治疗２～３个月，身体状况许可。
根据结核外科治疗原则，脊柱结核手术指征［９１－９２］包括：（１）较大的寒性脓肿，流注脓肿；（２）病灶内有较大的死骨和空洞；（３）窦道经久不愈；（４）神经功能障碍；（５）脊柱明显不稳；（６）脊柱严重或进行性后凸畸形。脊柱结核的绝对手术指征［９２］：（１）脊髓受压、神经功能障碍；（２）脊柱的稳定性破坏；（３）脊柱严重或进行性后凸畸形。脓肿、死骨和窦道形成只能是脊柱结核的相对手术指征。
（二）手术方式
１．肺结核：对肺结核及其并发症手术，采用常规的双腔插管麻醉，单肺通气，以防止对侧肺播散，经后外侧切口进胸，充分暴露术野。对术前肺功能差和病变位于周围的老年患者，采用肺段切除和楔形切除，甚至单纯病灶切除都是允许的；其余患者可根据病变范围、程度、术前症状和潜在疾病等选择肺叶切除术还是全肺切除术。毁损肺的病变范围较广泛，多累及一侧肺，以全肺切除术多见［９３］。
Ｂｒｉｋ等［８８］报道一组４５例手术治疗肺结核合并大咯血的患者，５１．１％采取肺叶切除，全肺切除术多见于咯血病史１周内的患者，胸廓成形术仅应用于１例合并支气管胸膜瘘的患者。空洞型肺结核的病灶多局限于肺叶，应以肺叶切除术为主；但应注意，对合并曲菌病的患者，并发症显著高于单纯肺结核患者［８８－９０］。Ｌｅｊａｙ等［９０］报道一组５２例曲菌球患者，７５％基础病为肺结核，其中肺叶切除术占８２．６９％，双肺叶切除、全肺切除和肺段切除均分别占５．７６％。术后并发症发生率为２３．０７％，死亡率为１．９２％。Ｇａｒｇ等［９１］报道一组２６例患者，原发病为结核者占６１．５％。其中１５例选择了肺叶切除；８例为楔形或肺段切除；２例为全肺切除；１例行单纯空洞切除。５７．６％术后出现并发症，其中复合病变占并发症的７２．２％。
对手术中发现严重胸膜腔粘连时，建议将粘连紧密处行胸膜外分离，避免病灶破损污染胸膜腔，导致术后复发和脓胸形成［８２，９３］。
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·中国防痨杂志２０１２年７月第３４卷第７期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
采用手工缝合或用闭合器闭合支气管的方法，对支气管胸膜瘘（ｂｒｏｎｃｈｏ ｐｌｅｕｒａｌ ｆｉｓｔｕｌａ，ＢＰＦ）的发生是否有影响尚无定论［８２，９３－９４］，术中可截取带蒂胸膜瓣包埋吻合口，也可采用带蒂肌瓣包埋。近年来肺部手术后ＢＰＦ的发生率明显下降，目前发病率为１％～４％，但本病病死率较高（１６％～７２％）。因此，手术处理尤为关键。洪征等［９３］报道肺结核全肺切除２０６例，发生ＢＰＦ ４例，其中全肺切除术２例，胸膜全肺切除术１例，余肺切除术１例。４例患者中２例经胶粘堵治愈，１例未愈，１例５０ｄ后死亡。葛棣等［９４］收治２７例中，２１例患者经内镜支气管黏膜下注射硬化剂（１％乙氧硬化醇），１５例痊愈。６例患者治疗失败，继续胸腔闭式引流带管出院；５例行胸腔开窗引流、肌皮瓣移植联合硬化剂治疗的患者均痊愈；ｌ例早期瘘患者经Ａｒｎｄｔ导管联合硬化剂注射治疗痊愈出院。作者指出，一旦在肺切除术后发生ＢＰＦ，应早期诊断、及时治疗，支气管镜下注射硬化剂是一种安全、有效的治疗手段，特别是对于较小的瘘口，治愈率较高。而对于漏气明显、胸腔严重感染的患者，可结合Ａｍｄｔ导管封堵、胸腔开窗引流及肌皮瓣转移等方式治疗。
