红莺绿柳３．以Ｍｔｂ复制期及休眠期表达蛋白组成的疫苗：中国Ｎｉｕ等［３７］研制了在Ｍｔｂ复制期表达的Ｒｖ０２８８（Ｍｔｂ１０．４）和在休眠期高度表达的Ｒｖ２０３１ｃ（Ｈｓｐｘ）融合蛋白疫苗，并辅助添加ＤＤＡ和分枝杆菌索状因子－６，６海藻糖二霉菌酸酯ＴＤＭ，在小鼠实验中展示了较强的Ｔｈ１型免疫反应，２８例Ｍｔｂ潜伏感染的患者产生了较高水平的ＩＦＮ－γ，其可能对Ｍｔｂ潜伏感染者有免疫保护作用。
４．其他相关性研究：德国Ｄｅｓｅｌ等［３８］构建了一种重组ＢＣＧ（△ｕｒｅＣ ｈｌｙ＋ＢＣＧ）疫苗，该疫苗可表达单核细胞增多症李斯特菌的包膜穿孔素并缺乏尿素酶，在Ⅰ期临床试验中发现可诱导强于ＢＣＧ的结核特异性免疫反应，在小鼠实验研究中ｒＢＣＧ可诱导Ｔｈ１７保护性免疫反应，感染后９０ｄ肺内细菌负荷减少１０倍。有作者报道ＥＳＡＴ－６家族中Ｒｖ３６１９ｃ在小鼠实验中可诱导长效记忆性Ｔ细胞反应，降低肺及脾脏的细菌负荷量，为研制有效疫苗提供了基础［３９］。
三、结核病的介入治疗
介入治疗为结核病尤其是耐多药结核病、支气管结核、结核性大咯血等的治疗带来了新的希望。
（一）经支气管或经皮肺穿刺局部给药
在结核病的治疗过程当中，如能排除气管镜检查术和经皮肺穿刺术的禁忌证，以下情况即可使用介入手段行局部给药：（１）初治失败者；（２）痰Ｍｔｂ持续阳性的单个空洞；（３）除瘢痕狭窄型以外的支气管结核；（４）耐多药空洞性结核病。梁爱军［４０］对确诊的复治肺结核分为全身化疗加纤维支气管镜（简称“纤支镜”）下注药组和单纯化疗组，并观察两组的疗效，发现治疗３、６个月后纤支镜组的临床症状、肺部ＣＴ表现、空洞闭合率及痰菌转阴率与单纯化疗组比较差异有统计学意义，说明复治肺结核在化疗的基础上加用纤支镜下注药，不仅能迅速缓解患者的临床症状，而且能加快病灶吸收，空洞闭合，提高临床疗效。林霏申等［４１］观察并分析了支气管结核２２３例，均采用ＨＲＥＺ方案进行全身抗结核治疗，并给予抗结核药物雾化吸入局部治疗，纤支镜下钳夹坏死物及肉芽组织，并在病变支气管内注入抗结核药物，观察治疗后镜下表现的变化，结果为所有２２３例患者，全吸收２３例（占１０．３１％），显效９６例（占４３．０５％），有效１０１例（占４５．２９％），不变３例（占１．３５％），无恶化患者，总有效率９８．６５％，而无效率仅为１．３５％，证实了纤支镜下钳夹加注药治疗支气管结核疗效确切、并发症少，对避免形成气道瘢痕、狭窄、肺不张等后遗症有着良好的效果。杜荣辉等［４２］对伴肺部空洞的５０例耐多药肺结核患者进行了ＣＴ引导下空洞内注药，在介入治疗３个月后痰抗酸菌涂片同时Ｍｔｂ培养阴性率为６０．０％，治疗１８个月达８４．０％；Ｘ线检查结果显示，介入治疗后３个月病灶吸收显效率为５２．０％，有效率为９２．０％，治疗１８个月显效率达８２．０％，有效率为９６．０％，经介入治疗３个月后空洞闭合率为２０％，治疗１８个月达５０．０％，治疗结束时发热、咯血、咯痰、乏力、呼吸困难等症状消失率达７２％～９３％，证实了ＣＴ引导下空洞内注药对耐多药肺结核具有加速细菌转阴、病灶吸收和空洞闭合的作用，可促进症状改善，提高患者生活质量。吕康言等［４３］经皮行耐多药肺结核空洞内穿刺并留置中心静脉导管，每周２次向空洞内注入针剂异烟肼、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星，１０次为１个疗程，并加口服及静脉注射化疗２３例，与单纯口服及静脉注射化疗２８例进行对比分析，结果为经皮肺穿刺空洞内置管注药试验组６个月疗程结束时痰菌阴转率７８．３％，病灶治疗有效率７１．４％，空洞治疗有效率８２．６％，均显著高于单纯化疗对照组的４６．４％、５０％及４６．４％，结论为经皮肺穿刺空洞内置管注药治疗耐多药空洞肺结核的临床疗效显著优于单纯化疗，并可减少多次穿刺所致并发症，减少患者痛苦，节省费用。
王鹏等［４４］观察经纤支镜腔内注入抗结核药物治疗难治性肺结核的临床疗效。将难治性肺结核患者１８８例，随机分为两组，对照组９４例应用全身抗结核化学治疗，治疗组９４例应用全身化疗＋纤支镜腔内局部注药治疗，观察两组的痰菌阴转情况及影像学变化。结果治疗组痰菌转阴情况（８３．３％）显著高于对照组（５０．２％）（ｕ＝２．７４，Ｐ＜０．０１），病灶吸收率（９１．０％）明显高于对照组（５７．６％）（ｕ＝２．４５，Ｐ＜０．０５）。证实经纤支镜腔内局部给药能有效地治疗难治性肺结核。
（二）气道内病灶的去除和气道狭窄的改善、维持
此类方法大致分为热方法、冷方法和球囊扩张及置入支架，主要用于治疗支气管结核。热方法主要包括电凝、微波、激光、氩等离子体凝固等。但在支气管结核的介入治疗上，大多数专家不建议单独使用热方法，认为热方法是快速切除气道瘢痕病变的方法，但在切除病变的同时，其本身对气道
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中国防痨杂志２０１２年７月第３４卷第７期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
造成更重、更大范围的损伤，从而导致狭窄的病变范围越来越大，过高的温度与气管壁接触时间过长、次数过频最终可破坏软骨，导致气道塌陷，造成不可挽回的损失［４５－４６］。故目前较少单独使用热方法，临床中往往将其用于介入手段的联合治疗。冷方法即支气管内冷冻治疗，既往用于支气管内肿瘤的治疗，被认为具有以下优点：（１）为低温效应，穿孔危险性小；（２）兼具短期和长期效应，抑制组织增生；（３）细胞内含水少的组织对冷冻不敏感，不损伤气管软骨；（４）具有免疫增强作用；（５）绿色环保，不良反应少，等等［４７］。近年来逐渐应用于支气管结核的治疗，取得了较满意的效果，但冷冻治疗也有一些缺点，当支气管结核肉芽组织体积较大时，即时疗效欠佳，而局部出现纤维瘢痕组织增生时，冷冻治疗效果更加受限。球囊扩张和支架置入是改善和维持气道狭窄的最有效手段，球囊扩张使狭窄部位的支气管全周产生多处纵向小裂伤，裂伤处被纤维组织充填，从而达到狭窄部位扩张的目的；支架置入可以缓解肿瘤或其他疾病引起的气道内在、外压性狭窄，封闭气道瘘及支撑气管、支气管软化等。对于支气管结核而言，支架置入的目的为暂时缓解支气管结核病变所致气道狭窄，待局部组织结构稳定后再取出。
张杰等［４５］研究发现，与电凝治疗相比，球囊扩张及冷冻和（或）针形电刀治疗的有效率明显提高，再狭窄率明显减少。陈志等［４８］对３６例支气管结核患者行氩等离子体凝固序贯冷冻治疗，平均治疗（４±２）次／例，完全有效２４例（６６．６７％），部分有效１０例（２７．７８％），轻度有效２例（５．５６％），所有患者未见严重不良反应及并发症。作者认为，氩等离子体凝固和冷冻序贯治疗支气管结核不但可以快速使气道恢复通畅，缓解患者临床症状，还可有效地控制肉芽增生，使治疗后的局部组织创面光滑，避免由于局部肉芽瘢痕组织增生导致病情复发。Ｍｕ等［４９］将７６例肉芽肿型支气管结核患者分为两组，治疗组在常规抗结核治疗基础上加用了支气管冷冻治疗，而对照组仅进行常规抗结核治疗，治疗组的完全清除率达１００．０％，对照组仅有７８．９％；治疗组的病变消失也快于对照组，证实了支气管冷冻能加快肉芽肿型支气管结核的好转，并能避免支气管狭窄的进展。李奕等［５０］观察了纤支镜介入治疗对结核性主支气管重度狭窄或闭锁并一侧全肺不张的疗效，将９０例结核性主支气管重度狭窄或闭锁并一侧全肺不张的患者根据是否放置支架分为介入治疗组（５３例）和支架置入组（３７例），介入治疗组采用高频电凝、球囊扩张及冷冻等治疗方法，支架置入组在介入治疗的基础上置入金属支架。结果显示，治疗３个月后支架置入组显效率和总有效率均优于介入治疗组，支架置入组的起效时间较介入治疗组明显缩短，所有患者治疗后气促指数均较前明显改善，支架置入组与介入治疗组比较差异有统计学意义，治疗有效者再狭窄发生率达７２％，显著高于介入治疗组的３２％，治疗有效后第１２个月采用纤支镜复查，支架置入组的显效率及总有效率均优于介入治疗组，支架置入组中主支气管闭锁患者的总有效率明显高于介入治疗组，组内比较主支气管重度狭窄与闭锁者的有效率差异无统计学意义。
刘伟等［５１］分析１３６例支气管内膜结核的患者，在常规化疗及纤支镜下注药基础上分别行低温冷冻、高压球囊扩张术及低温冷冻＋球囊扩张术治疗并观察疗效，结果显示，１３６例中包括肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、溃疡坏死型、炎症浸润型，其中显效８１例，有效４５例，无效１０例，总有效率９２．６５％（１２６／１３６）。证实纤支镜下注药、低温冷冻及高压球囊扩张术治疗支气管内膜结核的疗效确切，三种治疗方法均值得推广应用。方勇等［５２］认为，临床上气管狭窄患者虽然较少见，可是气管狭窄症状较其他部位明显，出现窒息的危险性更高，决速有效的治疗需求更为迫切，应用高压球囊扩张术治疗支气管狭窄及结核性气管狭窄，不失为一个可以尝试的方法。
（三）肺结核大咯血的血管介入治疗
研究显示，约２２．２％的咯血病因为肺结核，居成年人咯血病因的首位，其次才是支气管扩张和肺部肿瘤［５３］。对于内科治疗无效的肺结核大咯血首选支气管动脉栓塞术已经成为共识。
Ｐｉｅｒｃｅ等［５４］成功地采用聚乙烯醇栓塞剂进行了胸廓内动脉和肺动脉血管瘘所致结核大咯血的栓塞治疗，术后无并发症，随访２年，咯血症状未复现。Ｙｏｏ等［５５］评价了Ｎ－丁基氰基丙烯酸酯栓塞剂在支气管动脉和非支气管系统动脉所致大咯血中的作用，１０８例观察患者中有３１例病因为肺结核，结果显示近期疗效为９７．２％，中位数为２８．５个月的随访期中，咯血复发率为２０％，首次栓塞术后的累积无复发率为９１．４％（１个月）、８３．４％（１年）、７６．７％（３年）和５６．８％（５年），证实了Ｎ－丁基氰基丙烯酸酯栓塞剂是一种治疗大咯血的安全有效的栓塞剂。Ｋａｒｍａｋａｒ等［５６］利用ＣＴ行血管造影术，成功采用动脉栓塞术治疗了１例因结核所致支气管动脉瘤的大咯血患者。陆文彬等［５７］探讨支气管动脉栓塞治疗大咯血的临床价值。观察１３６例经内科治疗无效的反复咯血患者，咯血病史３～３０个月，咯血量为５００～１０００ｍｌ／ｄ，其中肺结核２８例，支气管扩张１０２例，肺癌６例。采用Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ技术，行超选择性支气管动脉或肋间动脉栓塞治疗，栓塞材料以明胶海绵、聚乙烯醇（ＰＶＡ）为主，必要时加用弹簧圈做进一步栓塞。结果１２９例患者１次栓塞成功，７例患者需再次行栓塞治疗，有效率达１００．０％，无严重并发症发生。说明支气管动脉栓塞治疗大咯血是一种安全、有效的治疗方法。
（四）胸腔镜的介入治疗应用
胸腔镜分为内科胸腔镜和外科胸腔镜，一般内科胸腔镜只用于经无创方法不能确诊的胸腔积液、胸膜疾病患者的诊断；而外科胸腔镜已成为一门成熟的胸外科技术，可以进行微创手术［５８］。Ｌü等［５９］利用电视胸腔镜辅助对５０例胸椎结核患者进行前入路小切口胸椎结核病灶清除和重建术，并完成了５年以上的随访，术后３个月的疼痛视觉模拟评分（ｖｉ－ｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ，ＶＡＳ）较术前差异有显著统计学意义，最后一次随访较术后３个月差异也有显著统计学意义；脊柱后凸角的改变获得满意效果；随访期间没有发现结核复发的情况，证明了胸腔镜辅助小切口手术可以作为一种简单、安全、
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·中国防痨杂志２０１２年７月第３４卷第７期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．７
有效的微创方法用于治疗胸椎结核。
（五）结核性脑膜炎（简称“结脑”）的介入治疗
Ｐｅｎｇ等［６０］对１９例Ⅳ期结脑并脑积液患儿实施脑室腹膜分流术（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｓｈｕｎｔ，ＶＰＳ），通过随访观察评价ＶＰＳ联合药物治疗Ⅳ期儿童结脑并脑积液的临床价值。１９例患儿影像学提示：１１例交通性脑积液，８例梗阻性脑积液，均有脑室周围低密度病灶和脑膜强化；１２例存在脑梗死灶。２例患儿因生化指标严重异常和脑干损伤先行脑室外引流术，状态改善后行ＶＰＳ；１７例患儿直接行ＶＰＳ。平均随访观察２９个月，死亡３例，痊愈４例，８例遗留轻微后遗症，４例遗留严重后遗症，其中６例后遗症与ＶＰＳ有关。动态观察影像学表现，脑室大小于术后２～５个月恢复正常。作者认为，直接行ＶＰＳ可改善Ⅳ期结脑并脑积液患儿的预后。Ａｍｂｅｋａｒ等［６１］为了评价脑脊液成分与ＶＰＳ术后发生分流器阻塞的关系，以１９２例（５３例发生术后阻塞，１３７例同期术后未发生阻塞）接受ＶＰＳ的结脑患者为研究对象，对其脑脊液成分进行分析，两组脑脊液细胞计数分别为１２５．１７×１０６个／Ｌ［（１２～２０９０）个×１０６个／Ｌ］、１１６．６６×１０６个／Ｌ［（１０～８０００）×１０６个／Ｌ］（Ｐ＝０．９３），葡萄糖含量分别为４９６．８ｍｇ／Ｌ（５０～１３３０ｍｇ／Ｌ）、５４７．２ｍｇ／Ｌ（４０～２５４０ｍｇ／Ｌ）（Ｐ＝０．３），蛋白含量分别为３１１８．５ｍｇ／Ｌ（４４０～４４ ３００ｍｇ／Ｌ）、１３４８．４ｍｇ／Ｌ（８０～１０ ８９０ｍｇ／Ｌ）（Ｐ＝０．００５）。蛋白＜１０００ｍｇ／Ｌ １０９例，２０例发生阻塞；蛋白介于１０００～２０００ｍｇ／Ｌ之间３９例，１３例发生阻塞（Ｐ＝０．５７）；蛋白＞２０００ｍｇ／Ｌ ５９例，３７例发生阻塞（Ｐ＜０．００１）。提出术后分流器阻塞与脑脊液蛋白含量增高有明显相关性，与脑脊液细胞数及葡萄糖含量无明显相关性，尤其在蛋白＞２０００ｍｇ／Ｌ时术后应密切观察。
