囧小猫新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)
2.1.2 影响因素试验（强力破坏试验）
原料药的影响因素试验能够有助于鉴定可能的降解产物，确定降解路线，确定分子的内在稳定性，并验证所用的分析方法对稳定性的指示能力。影响因素试验的性质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。
影响因素试验可以采用单批原料药。试验应以包括温度的影响（应高于加速试验的条件，以10℃为增量单位，如50℃，60℃等）及湿度的影响（如75%的相对湿度或更高），如有需要，还可包括氧化和光降解作用。试验还应评估原料药在大范围pH值的溶液或悬浮液中水解的敏感情况。光稳定性是影响因素试验的组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。
在影响因素试验条件下对降解产物进行检测对于确定降解路线和开发、验证合适的分析方法是有用的。但是，如果已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，对它们的特定检测可能是没必要的。
这些试验的结果是向监管部门提交资料的组成部分。
2.1.3 批的选择
正式稳定性研究数据至少包括三个申报批次原料药。这些批次至少应在中试阶段生产，并且使用与最后生产批相同的合成路线，生产方法和流程也与正式生产批次最终使用的工艺相似。正式稳定性研究中所用原料药批次的整体质量应该代表规模化生产的原料药质量。 其他支持性数据也可以提交。
2.1.4 包装密封系统
稳定性试验所用原料药的包装容器密闭系统应当与实际采用的贮藏和销售运输的包装相同或相似。
2.1.5 质量标准
由一系列检测项目、参照的分析方法和拟验收准则所构成的质量标准会在ICH Q6A和Q6B中做出指导。除此之外，原料药中降解产物的质量标准在Q3A中讨论研究。
稳定性试验应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的特性的原料药进行检测。这些检测视情况而定应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性。应使用经过验证的稳定性指示试验方法。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。
2.1.6 检测频率
对于长期稳定性研究，检测的频率应当足以涵盖原料药稳定性概况。对于预定复检期至少12个月的
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原料药，其检测频率一般应当在长期贮存条件下第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，复检期后每年一次。
在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。
当加速储存条件的结果出现显著变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。
2.1.7 储存条件
通常，原料药应当在能够检验其热稳定性和湿度敏感性（如果可能）的储存条件（包括适当的偏差）下被评估。选定的储存条件和试验的周期应足以覆盖储存，运输和后来的使用。
对于长期稳定性试验，在递交文件时至少应包括三个最初的批次、覆盖至少12个月的时长的数据，并且此后应继续进行使其足以覆盖申请人提议的复检期。如果有要求，在申报审批期间所积累的数据也应向注册当局提交。加速储存条件和中间储存条件（如果适用）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件下的影响（如运输中可能情况）。
2.1.7.1 一般情况 研究 长期* 中间** 加速 储存条件 25±2℃/60%RH±5% RH或 30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH 30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH 40℃±2℃/ RH 75% RH±5% RH 申报数据覆盖的最低时长 12个月 6个月 6个月 *由申请人决定长期稳定试验在25±2℃/60%RH±5% RH还是在30℃±2℃/ RH 65% RH±5% RH的条件下进行。
**如果在30℃±2℃/ RH 65% RH±5%RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。
如果长期研究选择的条件为25±2℃/60%RH±5%RH ，且6个月的加速试验期间发生了“显著改变”，应当进行中间储存条件下的补充试验，并与显著变化的标准相对比进行评估。除非经过另外的论证，中间储存条件下的试验应包含之前所有检测。最初的申请应至少包含12个月中间储存条件研究的6个月的数据。
一种原料药的“显著变化”是指与其质量标准不相符合。 2.1.7.2 拟冷藏的原料药 研究 长期
储存条件 5℃±3℃ 3
申报数据覆盖的最低时长 12个月 新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2) 加速 25℃±2℃/ 60% RH±5% RH 6个月 除了以下明确提到的情况，冷藏条件下的数据应当按照本指南的评估部分进行评估。
如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显著改变，则提议的复检期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。
如果在加速储存条件下的前3个月出现显著改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。如果可以的话可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在低于3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显著改变，通常没有必要将检测持续到6个月。
2.1.7.3 拟冷冻储存的原料药 研究 长期 储存条件 -20℃±5℃ 申报数据覆盖的最低时长 12个月 计划在冷冻条件下储存的原料药，其复检期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻条件下储存的原料药没有提出加速储存条件，应当提高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）在适当周期内对单批产品进行检测，以便对短期偏离标示储存条件（如在运输和处理过程）的影响进行评估。
2.1.7.4 拟低于-20℃储存的原料药
拟低于-20℃储存的原料药应具体情况具体分析。
2.1.8 稳定性承诺
如果在获得批准时最初申报批次的长期稳定性数据没有覆盖拟复检期，应承诺在批准后将会继续进行稳定性试验以确立复检期。
如果申报的三个生产批次长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。否则应当做出如下的一种承诺：
1．如果申报资料包括了至少三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究。
2．如果申报资料少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批，在提出的复检期内进行长期稳定性研究。
3．如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复检期内进行长期稳定性研究。
除非经过科学的论证，用于稳定性承诺的长期稳定性研究方案也应与研究最初批次的方案相同。
2.1.9 评估
稳定性试验的目的是在对至少三批原料药检测的基础上建立和评估这些稳定性信息（包括物理、化
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学、生物和微生物检测等），以用于未来所有在相似情况下生产的批次的复检期的确立。批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平。
有的数据所显示出的降解作用和变异非常小，以至于从直观上就可以看出所提出的复检期可以通过，此时通常不必进行正式的统计分析，只需为这种省略提供一个正当理由就足够了。
对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将P值大于0.25作为无显著性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量验收合格保持时间最短的批次。
与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。通常这种关联可以表达为算术或对数形式上的线性、二次或三次函数关系。应当用统计方法对各批次及合并批次（如果适用的话）的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。
如果经过论证，依据长期储存条件下的实测数据，用有限外推法得到超过观察时间范围外的复检期如果有科学论证是可以批准的。这种论证应当基于对降解机制的了解、加速条件下的检测结果、与任何数学模型的良好的拟合性、批量大小、现有的稳定性支持数据等因素。然而，这种外推法是假定在观察数据的范围外也存在相同的降解关系。
任何评估都不应仅针对含量测定，还应包括降解产物的水平和其他适合的特性。
2.1.10 说明书/标签
应当按照国家和地区的要求制定标签上的说明贮存条件。该说明应当基于原料药的稳定性评估。如适用，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。应避免使用“自然条件”或“室温”这类词。
复检期应当源于稳定性信息，如适合，复检日应显示在容器标签上。
2.2 制剂
2.2.1 概要
制剂的正式稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点和性质的了解，原料药稳定性研究信息和临床处方研究中获得的经验。应当说明正式稳定性研究中储存时可能产生的变化和检测项目的选择依据。
2.2.2 光稳定试验
如适合，至少应当采用一个申报批次进行光稳定性试验。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。
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2.2.3 批次的选择
至少应提交在三个申报批次的稳定性研究数据。这些申报批次的配方和包装应与拟上市产品相同，申报批次的生产工艺应当与生产批次一致或相似，质量应与拟上市产品一样，并符合相同的质量标准。三个试验批次中至少应有两批的批量应达到中试批量，如有适当理由第三批的批量可以较小。如有可能，生产这些批次药品应分别采用不同批次的原料药。
除非采用括号法或矩阵法设计，每一种单独剂量规格和容器尺寸的制剂都应该进行稳定性研究。 其他支持性数据也可以提交。
2.2.4 包装容器的密封系统
应当对包装在拟上市包装容器（如果适用，包括任何次级包装和容器上的标签）中的制剂进行稳定性测试。对于除去直接接触的包装或者采用其他包装材料的制剂所做的研究资料可以分别作为制剂影响因素试验的一部分或考虑作为支持性数据。
2.2.5 质量标准
质量标准由一系列的检测项目、参照的分析方法和拟验收标准组成，包括不同验收准则的放行标准及货架期质量标准，它将在ICH Q6A和Q6B中做出阐述。此外，制剂中降解产物的质量标准在Q3B中讨论。
稳定性研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的药品的一些特性进行检测。这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性，防腐剂含量（如，抗氧化剂、抗菌的防腐剂）以及功能性测试（如，针对一种药物转运系统）。应使用经过验证且能作为稳定性指示的分析方法。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。
根据所有稳定性资料制定货架期验收标准，可以根据稳定性评估和储存过程中观察到的变化，对货架期标准和放行标准之间的差别做出论证。对于抗菌防腐剂含量放行标准和货架期标准之间的任何差别都应当得到化学含量与抗菌防腐功效的相关性的验证支持，这种相关性是在药品最终拟上市配方（除了防腐剂浓度）的研发过程中得到证明的。无论在防腐剂含量的放行标准和货架期标准中是否存在差异，为了确认的目的，都应当在拟货架期对单独一个申报批次的药品的抗菌防腐有效性（除了防腐剂含量）进行检测。
2.2.6 检测频率
对于长期稳定性研究，检测的间隔应当足以覆盖制剂的稳定性概况。对于超过12个月有效期的药品，在长期储存条件下其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后载有效期内每年
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