loadingHER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界
每年约有 135 万妇女发生乳腺癌，约 33 万妇女死于 乳腺癌 [1] ，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明 显。约 20%-25% 的乳腺癌患者人表皮生长因子受体
2(Human
epidermal growth factor receptor 2 ， HER2 )阳性。 HER2+ 乳 腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3] °HER2是 表皮生长因子受体家族 (EGFR/HER1 ， HER2， HER3， HER4) 中 4 成员之一，具有酪氨酸激酶活性， 通过激活下游 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/Mek/MAPK 信号通路，参与细胞的生长、活化和 增殖过程。针对乳腺癌以 HER2 为靶点的分子靶向治疗是近 年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗
曲妥珠单克隆抗体(Trastuzumab)是人源化的重组抗 HER-2 单克隆抗体， 95% 来自人和 5% 来自鼠的 IgG 抗体。 曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于 HER-2 的细胞外受体， 通过降低细胞膜 HER-2 蛋白浓度、阻断 HER-2 介导的信号 转导通路、 加速 HER-2 受体蛋白降解、 参与抗血管生成作用 而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡， 以及通过 ADCC 诱 导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对 HER-2 靶点设计的首个分子靶向药物， 明显提高了 HER-2 阳性乳腺 癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目 前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration ，FDA ）批准用于 HER-2 阳性乳腺癌的辅助治 疗以及晚期解救治疗 [4] 。
对于 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对 HER-2 过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效， 其作为一线 药物的有效率为 26%，HER-2 （3+）患者有效率为 35%[4]; 作为二、三线药物总有效率为
15%，其中 HER-2 （ 3+）患者
[5] 。曲妥
有效率为 18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量
珠单抗联合应用化疗药物治疗 HER-2 过度表达的乳腺癌也 可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有 相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培 他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为
24%?86%[6]。紫杉类
中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期 [7] ，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效 率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床 常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲 妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势 [6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
采用曲妥珠单抗联合内分泌药物治疗策略
四项曲妥珠单抗术后辅助治疗 HER2+ 早期乳腺癌的大
型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡 风险显著降低。 HERA 研究中结果显示： 1 年治疗组的疾病 复发风险降低 36%，死亡风险降低 34%[7] 。亚组分析显示无 论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组 的复发风险均同等程度降低， 4 年的更新随访结果显示 1 年 的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌患 者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治疗的预 后也得到了提高 [8-9] 。
B-31 和 N-9831 研究比较了多柔比星 +环磷酰胺（ AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗 1 年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示， 3 年复发风 险下降 52%，死亡风险下降 33%[10] 。曲妥珠单抗与紫杉醇 同时应用较序贯应用的复发风险还能降低
曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用 [11] 。
BCIRG-006 研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH 方案治疗，另一组为 TCH 方案化疗，曲妥珠单抗使 用 1 年。对照组用不含曲妥珠单抗的 AC-T 方案化疗。随访 结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81% , 均显著高于对照组（ 75%）;5 年 OS 率分别为 92%和 91%， 均显著高于对照组 （87%）。两试验组之间 DFS和OS无显著 差异。不含蒽环类的 TCH 方案的心脏安全性优于 AC-TH 方 案［12］ 。
新辅助治疗达到病理学完全缓解( pathologic Complete
23%。因此，建议