loading1.5胰岛素抵抗
胰岛素 多次皮下注射，在同一部位出现脂肪萎缩或肿块形成两种反应。儿童或成年妇女皮下注射，往往引起无痛性皮下脂肪萎缩；成年男性则出现注射部位肿胀。此由于多次注射后局部纤维组织增生，形成血供不足的肿块。一般对胰岛素抵抗作如下定义：在无酮症酸中毒、感染及其他疾病的影响下，每日胰岛素需要量超过200单位，至少历时48小时以上者。其实每日需要用100单位以上者都应列为抵抗。胰岛素抵抗包括免疫性抵抗和非免疫性抵抗：长期注射胰岛素（猪或牛胰岛素）会产生抗体，结合大量胰岛素，使之应用量增大，此为免疫性抵抗；非免疫性抵抗常见于肥胖型糖尿病病人，其对胰岛素不敏感的机制尚未完全阐明，但降低体重可以纠正胰岛素抵抗。
第二章 口服降糖药物分析
目前,2型糖尿病的临床治疗在饮食疗法和运动疗法无效的情况下仍以药物治疗为主,口服降糖药是目前控制糖尿病患者高血糖的重要手段之一。充分掌握口服降糖药的作用特点，科学合理的应用，将有助于提高降糖效果，保护心、脑、肾等重要脏器，最大限度地改善糖尿病患者的生存质量。
2.1 磺脲类胰岛素促泌药 2.1.1 作用机制
磺脲类胰岛素促泌药是强有力的经典胰岛素促泌剂，通过与胰岛β细胞膜上磺酰脲类受体结合，从而促使胰岛素分泌，故降糖作用有赖于尚存在相当数量有功能的胰岛β细胞。长期服用磺酰脲类，会出现胰岛素下降到药前水平，但降糖作用仍存在，这种现象可能与其增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，从而增加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素作用有关。
2.1.2 常用药物及特点
磺脲类胰岛素促泌药种类繁多，应用时间最长，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因用药剂量大和不良反应多而很少使用;第二代有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等，与第一代相比，其作用强，耐受性好;第三代格列美脲（亚莫利）是一种新型口服降糖药，其刺激胰岛素分泌作用受血糖调解，高血糖时刺激胰岛素分泌作用增加，低血糖时作用降低，因此发生低血糖危险性比格列本脲低。使用格列美脲治疗后，患者体质量下降，与传统的磺脲类降糖药增加患者体质量有明显区别。
2.1.3 适应证
磺脲类药物主要适用于轻中度2型糖尿病患者，尤其是偏瘦的胰岛素分泌不足较明显的患者，即尚有一定胰岛素功能，经饮食及运动治疗不满意的2型糖尿病患者。长期使用磺脲类降糖药，刺激胰岛β细胞超负荷分泌，内源性胰岛素将分泌减少，可导致胰岛β细胞功能衰竭，发生磺脲类药物继发失效。第3代药物格列美脲还可用于其他磺脲类降糖药继发性失效患者的治疗。
2.1.4 不良反应
磺脲类药物的不良反应包括代谢和营养代谢障碍、神经系统损害、精神紊乱以及胃肠道反应，甚至肝损害，需定期检查肝功能。格列苯脲为第二代磺酰脲类降糖药，降血糖强度大，
半衰期长，若使用不当可引起严重和持久的低血糖反应[2]。对患有心血管疾病的患者，此类药物尽可能用小剂量、短效制剂。
2.2 非磺脲类胰岛素促泌药 2.2.1 作用机制及特点
主要有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）。这种新型的胰岛素促泌药最大的特点就是主要通过关闭胰腺β细胞中ATP依赖性钾通道，从而刺激胰腺释放胰岛素，特异性地恢复胰岛素早期分泌时相，降低餐后血糖高峰。该类药物与磺脲类的作用极为相似，但在细胞上的结合点位不同，且不进入β细胞，不抑制细胞内蛋白质的合成，不刺激营养不良的的胰岛β细胞释放胰岛素，因此与磺脲类相比，治疗后不导致β细胞功能衰竭。有研究发现，这种药物在葡萄糖存在的情况下比葡萄糖缺乏时更能发挥作用，即在高血糖环境比低血糖环境能更好地刺激胰岛素分泌，同时减少了高胰岛素血症和低血糖的风险，还阻止了对β细胞的过度刺激，对胰岛功能有保护作用。另外，瑞格列奈不但可以良好控制血糖，还可以降低机体氧化应激水平，从而可长期有效治疗2型糖尿病，并有效预防和减少心血管并发症的发生。
2.2.2 适应证
该类药物临床上适用于饮食控制、降低体质量及运动治疗尚不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。瑞格列奈92%经大便、胆汁途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积，是2型糖尿病并发肾功能不全患者的首选用药。
2.2.3 不良反应
这类药物引起的不良反应以低血糖和消化道反应为主，该类药物主要在肝脏中代谢，绝大部分由粪便排出，且由于有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，有较好的安全性。 2.3 双胍类降糖药
2.3.1 作用机制
双胍类降糖药是一类历史悠久的口服降糖药，主要有二甲双胍和苯乙双胍。二甲双胍作为抗糖尿病药物，临床应用50年。主要是胰外作用，它不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，主要是增加基础状态下葡萄糖无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖氧化和代谢，抑制餐后小肠对糖的吸收，抑制肝葡萄糖的氧化、代谢和输出。因此它对正常人无降血糖作用，而对血糖升高的糖尿病患者有降血糖作用。有研究表明，口服二甲双胍可以降低循环中的游离脂肪酸的水平,通过调节糖脂代谢改善胰岛素敏感性。
2.3.2 适应证
二甲双胍半衰期短，一般不会引起低血糖，对正常人无降血糖作用，这是不同于磺脲类药物的一大优点，是目前治疗2型糖尿病的首选药物，特别对肥胖超体重并伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。因其有明显减轻患者的体质量、降低血脂的作用,对糖尿病并发高血脂、高血压患者尤为适合。此外，无论身体重指数如何，二甲双胍具有多重代谢益处，故推荐作
为糖尿病的始用药，可单独或组合使用。
2.3.3 不良反应
主要是消化道反应、肝肾功能受损以及乳酸中毒。20%～30%的患者应用二甲双胍能引起腹部不适及腹泻、口腔金属味、食欲不振、恶心呕吐。改为餐时服用或从小剂量开始应用，能减轻这一不良反应。有严重肝、肾、心、肺功能不全的糖尿病患者不宜使用本药[3]。
2.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂 2.4.1 机制及特点
该类药于20世纪80年代初用于临床，90年代开始在我国使用，临床应用的主要有阿卡波糖（拜糖苹）、米格列醇和伏格列波糖（倍欣）。主要应用在降低餐后血糖。此类药的作用机制主要是通过可逆性竞争抑制小肠绒毛中的葡萄糖苷酶活性，延缓葡萄糖的分解和消化，延迟并减少在小肠上段内葡萄糖的吸收，达到降血糖的目的。临床上对磺脲类药物治疗效果欠佳的难治性2型糖尿病患者，是较为理想的口服降糖药。
2.4.2 不良反应
少见不良反应有乏力、头痛、眩晕及皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应[4]。阿卡波糖最常见的不良反应是胃肠道反应，主要有腹胀、肠鸣音亢进、排气增加，少数患者有腹泻，单用不易引起低血糖，但与其他降糖药物合用时，可能出现低血糖。
2.5 胰岛素增敏药 2.5.1 机制及特点
此类药物降低胰岛素抵抗，而不是刺激胰岛素分泌，它通过增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏的糖异生作用，最终降低胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类衍生物是近年发现的具有直接增加胰岛素敏感性的药物，成为胰岛素增敏药。目前在临床上使用的有罗格列酮（文迪亚）和吡格列酮（艾汀），由于这两种药物对2型糖尿病患者的胰岛素抵抗改善明显。其作用机制是通过选择性结合并激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ）。罗格列酮通过减少细胞死亡来阻止胰岛β细胞的衰退，并可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量。PPARγ主要在脂肪组织中表达，通过增加脂肪组织对游离脂肪酸的摄入和储存，使肌肉、肝脏和胰岛β细胞免受高浓度游离脂肪酸的影响，游离脂肪酸水平升高对胰腺有毒性作用，因此降低游离脂肪酸水平对β细胞功能有保护作用。增加胰岛素敏感性，同时抑制甘油三酯吸收，降低血浆脂肪、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管病并发症。
护作用。增加胰岛素敏感性，同时抑制甘油三酯吸收，降低血浆脂肪、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管病并发症。
2.5.2 适应证
主要用于以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病患者，对肥胖者效果更佳。单独应用或与其他口服降糖药合用均可改善糖代谢，治疗后空腹血糖、餐后血糖、糖化血蛋白和空腹胰岛素水