嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤

肾上腺髓质激素的合成与调节 嗜铬细胞瘤的流行病学

嗜铬细胞瘤的病理学 嗜铬细胞瘤的诊断

嗜铬细胞瘤与多内分泌腺瘤 嗜铬细胞瘤的治疗

一. 肾上腺髓质激素的合成与调节

肾上腺髓质起源于外胚层,由大多角形细胞组成,这些细胞可被重铬酸盐染成棕色,故称为嗜铬细胞

羟化酶 脱羧酶 乙位羟化酶 N位甲基转移酶

酪氨酸———→多巴————→多巴胺—————→去甲肾———————→肾上腺素

酪氨酸 ↓ TH ---- 酪氨酸羟化酶 酪氨酸 DD —-- 多巴脱羧酶 TH↓ DBH ---- 多巴胺-β-羟化酶 多巴 PNMT---- 苯乙醇胺-N-甲基 DD↓

转移酶 多巴胺(DA) DBH↓ 去甲肾(NE) PNMT↓ 肾上腺(E)

嗜铬细胞瘤按其不同的形态、功能及组织化学特征分为产生E、NE两种细胞 人肾上腺髓质嗜铬细胞产生的CA中,约85%是E, E:NE约为4:1

＊ 肾上腺素 肾上腺素

MAO ∣ COMT ∣(儿茶酚胺－0－甲基转移酶) (单胺氧化酶) ↓ ↓

3,4-二羟杏仁酸 3－甲基肾上腺素 COMT ↓ MAO ↓

香草基杏仁酸 VMA MAO 多巴胺—————→高香草酸（HVA） COMT

24小时尿儿茶酚胺排泄量 E ：27±10ug NE ：42±3 ug

多巴胺 ：316±15 ug VMA ：3 － 7 mg HVA+MN ：620±280 ug

肾上腺素能神经元可产生CA，其最终产物为去甲肾

在中枢神经内，有合成CA所必需的酶系，产生CA的神经元中，一部分的终末产物为NE，另一部分的终末产物为多巴胺，称为多巴胺能神经元

＊ CA的生理作用

1． 对心血管

2． 对其他器官、系统的作用 3． 对代谢的作用

肾上腺髓质嗜铬细胞分泌CA的调节： 1． 神经精神因素、各种应激反应

2． 自身调节、负反馈机制 当CA释放过多，突触间隙的浓度过高时，可通过负反馈机制

抑制CA的释放

3． 受交感神经节前纤维末端释放乙酰胆碱（Ach）作用的调节

Ach可触发Ca的内流→CA释放(储存)

4. 血管活性肠肽(VIP)主要分布于神经系统

VIP与其受体结合时诱导G蛋白(是一类与鸟核苷酸可逆结合的蛋白质分子)→激活腺苷酸环化酶（AC）→CAMP↑→CA的合成增加

5． ACTH 可增加CA合成酶的活力 糖皮质激素增强PNMT的活性

二． 流行病学

嗜铬细胞瘤 在80年代，国外文献报告（大多剖尸检0.3%-0.45%）

国外报告约占高血压病人的1％，国外报告1.9％，也有报告为1／1000 其发病高峰为20－50岁

分散发性和家族性两大类，散发性占40％ 三．病理学

90％以上的嗜铬细胞瘤或副神经节瘤位于横膈以下，10％的嗜铬细胞瘤位于肾上腺外，来源于交感神经系统副神经节的嗜铬细胞，包括膀胱、嗜 体、少见心、颈、颈A体、前列腺。55％－95％的嗜铬细胞瘤位于肾上腺髓质，左右差别不大，双侧10％（儿童20％），良性95％，肾上腺外肿瘤恶性多见（30％），大约10％的散发型及50％的家族型是双侧的。 嗜铬细胞瘤大小不同，平均直径5－6㎝，通常重量50－200克，也有数千克报道。良恶性区别主要在于有无包膜侵犯或转移。

散发型嗜铬细胞瘤发病机制尚不清，与癌基因的激活、抑癌基因的缺失以及凋亡障碍和端粒酶活性增强有关。端粒即染色体末端存在一种染色体，结构稳定的特殊结构，端粒酶具有逆转录活性，可以自身的RNA为模板合成端粒DNA的末端重复序列。近来发现，端粒酶在多数正常体细胞中呈阴性，而在85％－95％的肿瘤细胞中呈阳性。因此普遍认为端粒酶在肿瘤的发生发展中具有重要作用。

家族型嗜铬细胞瘤的分子遗传学研究取得重要进展，RET原癌基因突变和VHL（Von Hippel Lindan一种常染色体显性遗传）基因的失活，最近又发现有线粒体琥珀酸脱氢酶（SDHD）亚单位（A、B、C、D）基因胚系突变

诊断：

1． 症状、体征 1）高血压症群 阵发性高血压45％，持续性高血压50％易被误诊为原发性高血

压，此型病人相对较重，甚至可呈恶性进展，可伴多脏器病变；高血压危象型 ，短期内可出现严重的心、脑、肾等多脏器功能受损，部分病人可因肿瘤骤然发生出血、坏死以致停止释放CA或由于大量CA释放等可出现低血压甚至休克。

头痛、心悸、出汗是本病发作时最常见的三组症状

2）心血管系统症群 BMR↑，血糖升高，脂肪分解加速，游离脂肪酸↑；少数病

人出现低钾与CA促进K+进入细胞内，促进Ald分泌有关，RBC↑

病人还可同时伴发其他内分泌腺疾病 2． 生化实验的评价

1） 血、尿儿茶酚胺测定是诊断嗜铬细胞瘤敏感而特异的指标

血CA可反应瞬间的血浆浓度，正常值为100－500pg/ml(0.6-3.0mmol/L)，500－1500 pg/ml为可疑，>2000pg/ml(12mmol/L)有高度诊断意义。正常人安静状态下血浆NE 3.0-3.5NMOL/L E 545pmol/L 大多数病人血浆 NE >9nmol/L E>1.6nmol/L 非发作期的血浆CA测定常无价值。

尿儿茶酚胺排泄量呈昼夜周期变化。正常24h尿CA 50ug/日（陈） 100－150 ug/日（曾） 阵发性高血压病人在发作日，尿排泄量高于正常；发作时间较短者仅轻度高于正常；持续性高血压病人可明显高于正常人，一般超过正常人2倍有诊断意义。

对阵发性高血压者可收集发作一瞬时（2-4h）的尿测定CA量，前5次不发作时间和条件下收集尿测定CA值，如增高3倍以上可诊断。

2） 尿VMA或 HVA排量测定

24h尿VMA 正常<35umol/d(7mg/d) HVA 正常<45umol/d(7mg/d)

血CA与尿VMA同时测，有判断肿瘤大小的意义。

血CA多，代谢物少，说明肿瘤中CA运转迅速，提示肿瘤尚小，50克以下

血CA不如尿中CA的代谢物增高明显提示肿瘤大，50克以上，说明肿瘤本身可代谢CA，分泌的主要是活性低的代谢物。

尿MN 及NMN（3－甲氧基去甲肾上腺素）是E或NE的中间产物，正常人尿中

MN<2.2umol/L(0.4mg/d), NMN<5.0 umol/L (0.9 mg/d)。大多数嗜铬细胞瘤患者的尿中排出量高于正常值2－3倍。此排量的多少可反映嗜铬细胞瘤分泌CA的功能活性。

比较尿CA及代谢物的上述测定结果，其诊断假阴性率分别为：MN ＋NMN<5％， CA 1％－21％，VMA 10％－29％

如发作时多次测 血尿CA，VMA 正常侧可排除本病。

3． 激发试验 1） 组织胺试验

2）胰高糖素试验 ↑35/25mmHg以上，胰高糖素仅刺激嗜铬细胞瘤分泌CA 对

正常肾上腺无此作用，如注射3分钟后，血浆CA 增高3倍，则为阳性反应，如不升高则可排除。

冷加压试验：正常人< 嗜铬细胞瘤< 高血压病人 3） 抑制试验

Regitine试验↓35／25mmHg以下／2－3’(注射后)，且持续3－5‘以上则为阳性反应。

4） 可乐定（氯压定）试验 此药是作用于中枢α2 肾上腺素能激动剂，α2 受体

被激活后，CA释放减少，故可乐定抑制神经原性所致的CA释放。正常人、原发性高血压、

神经质者血浆CA被抑制到正常范围，嗜铬细胞瘤则不被抑制。

4． 影像学检查

1）CT 2)B超 3)MRI 4) 131I-间碘苄胍 五．嗜铬细胞瘤与多内分泌腺瘤（MEN）

MEN 1型主要常见于甲状旁腺、胰岛细胞和腺垂体的肿瘤 MEN 2型主要是甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺肿瘤 MEN 混合型 如胰岛细胞瘤合并嗜铬细胞瘤

＊ 嗜铬细胞瘤合并其他疾病 嗜铬组织原发源于神经外胚层，故嗜铬细胞瘤可与以下神经外胚层征群中的一种或数种合并存在， 有家族性

1． 多发性神经纤维瘤 见于50％嗜铬细胞瘤病人 2． 神经多发性血管母细胞瘤（Hippel-Lindan） 3． 多发性皮肤及粘膜神经瘤征群

4． 脑－三叉神经血管瘤（Sturge-Weber征群） 5． 结节性硬化症

六．治疗